BRCA

În 1990, într-un articol (1) care va face istorie, doamna Mary-Claire King de la University of California, Berkeley demonstrează legătura dintre unele cancere mamare și prezența unei gene de pe cromozomul 17. Patru ani mai târziu, gena, care va fi cunoscută sub numele de BRCA1, este clonată de mai mulți oameni de știință; cel care se remarcă este Mark Skolnick (2) de la Myriad Genetics. De altfel, tot el este cel care reușeste în 1995 să cloneze și gena BRCA2, iar compania Myriad devine, pentru mai bine de 10 ani, liderul în domeniul secvențierii complete a celor două gene.

Interesul pentru studierea acestora este legat de rolul lor în apariția diverselor forme de cancer, dar și de posibilitatea identificării unor modalități terapeutice noi. Cele două gene codifică niște proteine implicate în repararea defectelor (rupturi) ADN-ului. Atunci când apar mutații la nivelul genelor BRCA, proteinele codificate sunt imperfecte și nu își pot îndeplini rolul de reparare ale defectelor genetice.
Astfel, defectele se acumulează, ducând, în final, la apariția unor celule modificate și apariția cancerelor. De aceea, genele BRCA sunt considerate gene supresoare ale tumorilor.
Mutațiile genelor BRCA 1 și 2 pot fi germinale sau somatice (3). Mutațiile germinale se regăsesc la nivelul fiecărei celule din organism. Aceasta arată originea lor în ADN-ul din celulele (ovule sau spermatozoizi) și transmiterea lor la descendenți în momentul concepției. Mutațiile somatice apar în alte celule decât cele germinale. Aceste mutații nu sunt ereditare. În practică, mutațiile somatice descriu mutațiile de la nivelul celulelor tumorale.

Mutațiile genelor BRCA și riscul de cancer

Există numeroase mutații la nivelul genelor BRCA, nu toate asociind un risc de cancer. Totuși, prezența mutațiilor BRCA1 asociază un risc crescut de cancer mamar (44-78%, cu debut la vârste tinere, cel mai adesea) (4), un al doilea cancer mamar (38-51%) la o femeie care a avut deja unul (5), sau cancer ovarian (18-54%) (4). Mutațiile BRCA2 se asociază cu risc de apariție a cancerului mamar (31-56%) (4) și de ovar (2-19%) (4), dar și de cancer mamar la bărbați (3-12%) (6).
Alte cancere pentru care s-a dovedit legătura cu mutațiile BRA1/2 sunt cancerele gastrice, uterine, colo-rectale, pancreatice sau de prostată.
În prezent, ghidurile au recomandări axate în principal pe evaluarea riscului de cancer și recomandarea unor măsuri de prevenție, și mai putin pe managementul deciziilor terapeutice.
Testarea BRCA permite evaluarea riscului de cancer de sân și ovarian și recomandarea unor strategii de prevenție. Ghidurile recomandă în prezent testarea pe baza istoricului familial sau pentru grupuri populaționale în care sunt prezente mutații founder (evrei Ashkenazi). Testarea se face din sânge pentru mutațiile germinale.
Indicațiile testării, așa cum se regăsesc ele în ghidul Societății Europene de Oncologie Medicală (4) sunt următoarele:

• Mai mult de 3 cazuri de cancer mamar și/sau ovarian, dintre care cel puțin unul diagnosticat la o vârstă sub 50 ani
• Două cazuri de cancer mamar la o vârstă sub 40 ani
• Istoric familial de combinații între diferite tipuri de cancer:
• cancer mamar la bărbat, cancer ovarian epitelial, cancer mamar cu debut la vârsta tânără, cancer pancreatic sau cancer de prostată agresiv.
• Cancer mamar la evrei Ashkenazi sub 60 ani
• Cancer mamar bilateral cu debut la vârsta tânără
• Cancer mamar și ovarian la aceeași pacientă.

În cazul identificării unei mutații BRCA1/2, recomandarea este de consiliere privind trei aspecte fundamentale ale acestei situații: posibilitatea menținerii fertilității și întemeierii unei familii (dacă aceasta nu s-a întâmplat deja), screeningul unei eventuale neoplazii în vederea unui diagnostic precoce și măsurile ce pot fi luate pentru reducerea riscului.
Toate femeile purtătoare de mutații BRCA1/2 trebuie încurajate să aibe sarcinile pe care și le doresc cât mai devreme.

Screening
Screeningul cancerului mamar presupune examinarea clinică a sânilor la 6-12 luni de la 25 de ani (sau la o vârstă cu 10 ani mai mică decât cea la care a fost diagnosticată cu cancer cea mai tânără rudă). Se recomandă evaluarea RMN-ului mamar anual de la 25 de ani și mamografie anuală începând cu vârsta de 30 de ani. Metodele de scădere a riscului sunt: alăptarea, efectuarea zilnică de exerciții fizice, evitarea consumului de alcool și menținerea unui indice de masă corporală < 30 kg/mp. Cea mai eficientă metodă rămâne mastectomia bilaterală.
Pentru cancerul de ovar, screeningul constă în ecografia transvaginală la 6 luni, cu determinarea markerului CA125, începând cu vârsta de 30 de ani. Eficiența acestor investigații este limitată. Utilizarea contraceptivelor orale poate să scadă riscul de cancer ovarian. Totuși, cea mai eficientă măsură constă în excizia chirurgicală a ovarelor și trompelor uterine, bilateral. Vârsta la care se recomandă această procedură este de 35-40 de ani.
Sunt puține date despre legătura dintre mutațiile BRCA1/2 și alte tipuri de cancere, inclusiv, cancer de sân la bărbați, astfel că nu există un consens privind măsurile de screening sau de scădere a riscului pentru aceste situații.
În momentul de față, există terapii țintite pentru cancerele ovariene cu mutații BRCA. Extinderea indicațiilor în alte tipuri de cancere este posibilă în viitor.